宋．王怀隐

本题考查生物利用度和生物等效性试验。设计原则包括：(1)研究对象 生物利用度和生物等效性一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为l8～40周岁，男性，体重为标准体重±l0%。(2)参比制剂 生物利用度和生物等效性的研究必须有标准参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。其选择原则为：进行绝对生物利用度研究应选用静脉注射剂为标准参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效研究时首先应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只有在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。(3)试验制剂 安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为符合临床要求的放大试验样品。(4)试验设计 在生物利用度和生物等效性的研究中为了克服个体差异对试验结果的影响，通常采用同一受试者中于不同时期分别服用受试制剂和标准参比制剂。对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，以抵消试验周期对试验结果的影响。两个试验周期之间不应少于药物10个半衰期，通常间隔1周或2周．取样点的设计对试验结果影响较大。服药前取空白血样，一个完整的血药浓度一时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，一般在血药浓度一时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个和6个以上的点，峰时间附近应有足够的取样点，总采样点(不包括空白)不少于12个点。整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的l/10～1/20。对于血药浓度一时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。在不能用血药浓度测定时，可采用尿药法进行，尿样的收集频率必须足够能够用来估算活性成分或代谢物的尿排泄程度和速度。(5)服药剂量的确定 在进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。受试制剂和标准参比制剂最好为等剂量。不能用等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应作剂量调整。对于用普通制剂为标准参比制剂时，尤其是心血管类药物时，剂量设计应慎重，不一定非要求与试验制剂等剂量。